R216Modulation thérapeutique du stress nitro/oxidatif pour réduire les troubles neuro-cognitifs après sepsis

Réanimation / Urgences
Neuroscience
F. Verdonk 1, L. Chatre 2, M. Ricchetti 3, T. Sharshar 4, F. Chretien 3.
1Hôpital Saint Antoine-Aphp.6 - Paris (France), 2Cyceron-Université De Caen - Caen (France), 3Institut Pasteur - Paris (France), 4Hopital Sainte Anne - Paris (France)

Conflits d'intérêt

Aucun


Position du problème et objectif(s) de l’étude

Le sepsis est un problème de santé publique majeur associé à un taux de mortalité élevé. Près de 80 % des patients sujets à un sepsis développent une dysfonction cognitive aigue (1), appelé encéphalopathie associée au sepsis (EAS). L'EAS est un facteur de risque indépendant d'évolution vers des troubles psycho-cognitifs au long cours chez les survivants (2) qui peuvent atteindre jusqu'à 20 millions de patients chaque année sans qu'il n'existe pour l'heure aucun moyen de traiter ni de prévenir cette complication. Ces troubles psycho-cognitifs ne sont pas liés à une infection du parenchyme cérébral en lui-même, mais plutôt à un processus neuro-inflammatoire dont les cellules microgliales sont l'effecteur clé (3).


Matériel et méthodes

A l’aide d’un modèle murin (lignées C57BL/6 et CX3CR +/GFP) de choc septique, la ponction ligature caecale (CLP), nous avons étudié chez les survivants le statut microglial à différents
temps après induction du sepsis: temps précoces (de H6 à H24) et temps tardif (J21). Nous avons réalisé cette étude à différents niveaux : i/ comportemental, ii/ tissulaire et iii/ cellulaire comprenant une analyse métabolique ayant pour objectif de caractériser le comportement microglial.


Résultats & Discussion

Les cellules microgliales présentent des marqueurs morphologiques et immunitaires d'activation pro-inflammatoire prolongée après la résolution du sepsis. Elles régulent également à la baisse leur stress nitroso-redox ainsi que leur défense anti-oxidante et reprogrammatent durablement leur métabolisme mitochondrial. En utilisant un scavenger d'espèces azotées réactives (RNS) et un analogue de la superoxyde dismutase (MnTBAP) pour contrer les effets systémiques des espèces réactives d'oxygène/azote (ROS/RNS) générées dans les phases précoces du sepsis, nous avons prévenu ces altérations microgliales, réduit de manière significative la dysfonction cognitive au long cours (p<0,001) et la mortalité chez les souris septiques (p=0,02) - figure 1 a,b.


Conclusion

En conclusion, les troubles cognitifs associés au sepsis sont en partie liés à un dysfonctionnement microglial prolongé associé à des altérations métaboliques marquées. L'ensemble de ces données révèle le rôle majeur des ROS/RNS dans les séquelles cognitives tardives du sepsis chez les survivants. Nos résultats ouvrent de nouvelles perspectives physiopathologiques et de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le cadre de la prise en charge du sepsis.


Références

1 - Gofton TE, Young GB. Sepsis-associated encephalopathy. Nat Rev Neurol 2012;8:557–66.

2 - Pandharipande PP, Girard TD, Ely EW. Long-term cognitive impairment after critical illness. N Engl J Med 2014;370:185–6

3 - Zaghloul N, Addorisio ME, Silverman HA, Patel HL, Valdés-Ferrer SI, Ayasolla KR, Lehner KR, Olofsson PS, Nasim M, Metz CN, Wang P, Ahmed M, Chavan SS, Diamond B, Tracey KJ, Pavlov VA. Forebrain cholinergic dysfunction and systemic and brain inflammation in murine sepsis survivors. Front Immunol 2017;8

 


Remerciements

Figure 1